本文对中医药治疗2型糖尿病(T2DM)临床疗效的评价问题进行分析。其一，结合现代医学进展，中医药治疗T2DM临床疗效评价应体现心血管终点事件的减少，以及对合并各种慢性并发症的T2DM患者及长病程患者人群的安全性验证;其二，中医药治疗T2DM临床疗效评价应体现中医药特点，进行中医证候学评价，并基于中医学整体观念，结合以人为本的患者报告结局及生命质量评价指标的应用，更加精准化体现中医药治疗T2DM的特色和优势。
关键词：中医药治疗;2型糖尿病;临床疗效评价;终点事件;患者报告的临床结局
论文《中医药治疗2型糖尿病临床疗效评价方法的思考》发表在《中国中西医结合杂志》，版权归《中国中西医结合杂志》所有。本文来自网络平台，仅供参考。
一、引言
中国糖尿病患病率在过去40年间呈现急剧增长态势，成人糖尿病患病率从1980年的0.67%升至2017年的11.2%，其中90%以上为2型糖尿病(T2DM)，给国民健康和医疗支出均带来巨大负担[1]。近10多年以来，T2DM治疗新药如新型胰岛素类似物、胰高糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)、二肽基肽酶Ⅳ抑制剂、钠-葡萄糖共转运蛋白-2抑制剂(SGLT2i)等异彩纷呈，尤其是具有减少临床主要不良心血管终点事件、保护心肾作用的SGLT2i、GLP-1RA类药物的应用直接改变了T2DM高血糖控制的策略和治疗路径[2]。
中医药治疗T2DM大多基于中医药整体观念、辨证论治理论，多靶点“疗效云”的作用特点等，可能具有更佳的安全性及发展潜力，体现其一定的优势与特色[3]。T2DM的中医药治疗主要包括三消辨证(上消、中消、下消)、三型辨证(阴虚燥热、气阴两虚、阴阳两虚)、分类辨证(脾瘅、消瘅)等，并根据不同阶段的核心病机进行分型论治。中医药防治糖尿病主要有津力达颗粒、消渴丸、参芪降糖颗粒、天麦消渴片、葛根芩连汤、大柴胡汤加减方(糖敏灵丸)等方药，在协同降糖、改善症状和体征、降低体重等方面发挥作用[4]。2020年3月17日，桑枝总生物碱片获批上市，成为十几年来我国首个获批的T2DM治疗中药创新药物[5]。临床试验表明，桑枝总生物碱片可降低血糖，控制餐后血糖的平稳性更好，并显著改善中医证候，总体不良反应及胃肠胀气均显著低于阿卡波糖(拜唐苹)，此外还有调节脂代谢、控制体重的效果[6]。
综括中医药治疗T2DM的临床疗效评价可以看出，其主要集中在降低血糖、改善中医证候方面，但缺乏患者终点事件的评价，中医药治疗T2DM优势特色的评价体现也不明显。2019年6月30日，中国科协发布“2019年20个对科学发展具有导向作用、对技术和产业创新具有关键作用的前沿科学问题和工程技术难题”，其中之一为“中医药临床疗效评价创新方法与技术”[7]。笔者认为，中医药治疗T2DM临床疗效评价体系的确立既要符合国际公认的疾病疗效评价标准，同时也要体现中医药的特色与优势，诸如整体预防、延缓并发症的发生、缓解临床症状、提高患者的心理适应能力、改善患者生活质量等，以期形成具有中医药特色的综合评价体系[8]。
二、从降糖疗效到减少心血管终点事件与安全性评价的改变
糖尿病是心血管疾病的独立危险因素，糖尿病患者的心血管疾病主要包括动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)和心力衰竭，其中ASCVD包括心、脑和周围血管疾病，心血管疾病也是糖尿病患者的主要死亡原因[9];然而，强化血糖控制是否能减少T2DM患者的心血管事件及死亡风险仍有争议[10]。2007年Nissen SE等[11]进行的Meta分析显示，罗格列酮(文迪雅)用药可能与T2DM患者心肌梗死和心血管死亡风险增加相关。随后美国食品药品监督管理局(FDA)严格限制了罗格列酮的使用，这场风波引发了对降糖药物心血管安全性的广泛关注。
2008年12月，FDA颁布《治疗2型糖尿病新药的心血管风险评价指导原则》[12]，要求T2DM新药上市申请时，与安慰剂比较，降糖药物临床试验组心血管风险的估计风险比双侧95%置信区间(CI)的上限介于1.3~1.8，且通常需要在上市后开展一项心血管结局试验(CVOT)来为降糖药物未增加额外的心血管风险提供证据。为了确定治疗T2DM新药的安全性，并确保该治疗将不会造成不可接受的心血管风险的增加，申办者应当建立一个独立的心血管终点委员会，预先确定用盲法对所有Ⅱ期和Ⅲ期试验的心血管事件进行裁定。此类研究的目的是评价用于T2DM患者的新药在心血管方面的风险，主要不良心血管事件(MACE)是降糖药物CVOT的主要终点指标;复合MACE终点通常包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中;心力衰竭住院也逐渐成为另一个心血管终点指标，扩展的MACE终点还包括冠脉血运重建和因心力衰竭或不稳定性心绞痛而住院。
随着循证医学证据的不断积累，基于CVOT研究进行推荐，糖尿病治疗理念由以“控制血糖”为中心转变为以“患者为中心”，关注心血管结局并兼顾控制血糖的“心时代”。根据患者是否具有ASCVD、慢性肾脏病(CKD)、心力衰竭等疾病来选择降糖方案成为T2DM治疗指南的重要路径。若合并ASCVD、CKD或心力衰竭，则推荐加用GLP-1RA和SGLT-2i等证明具有心血管明确获益的降糖药物;不论血糖是否达标，只要合并心血管疾病的T2DM患者，也应该考虑应用上述药物[13]。2008年后续上市的新型降糖药物均开展了CVOT研究，并未发现缺血性心血管事件风险增加，一些CVOT反而证明一些新型降糖药物降低了心血管事件的风险[14]。
近年来，基于T2DM患者各种慢性并发症和合并症的多样性、患者病程及生存时间较长、年龄跨度较大等特点，FDA建议采用一种新方法来评估改善T2DM患者血糖控制新药的安全性，不再建议所有T2DM新药申报方都要排除特定程度的缺血性心血管不良后果风险，不再强制要求上市后CVOT，而关注在药物批准前更加广泛的安全性评估，不仅要关注缺血性心血管疾病，而且要包括更广泛受试者，如老年受试者和可能更易受药物相关副作用影响的慢性肾病患者等[15]。FDA于2020年3月发布了《2型糖尿病：评估新药的安全性以改善血糖控制指南(草案)》[16]，新指南倾向于对目标人群的心血管风险评价进行更长期且更广泛的安全性评估，建议Ⅲ期临床试验中纳入更多的患者例数、延长暴露时间，以及增加心血管、慢性肾病、老年患者例数，进而提供对于心血管安全性的进一步评估数据。用于支持T2DM新药上市申请的安全性数据应包括Ⅲ期阶段不低于4000患者年的药物暴露，其中暴露时间超过1年的患者应不低于1500例，暴露时间超过2年的患者应不低于500例;患者包含至少500名3期或4期慢性肾病患者;至少600例已确诊心血管病患者(例如先前发生过心肌梗死，或有记录的冠状动脉疾病，或先前发生过中风，或周围血管疾病);至少600例65岁以上患者;至少1200例患者含有上述三种情况的一种。FDA此次的指南更新不再无差异地要求申请人开展糖尿病新药缺血性心血管事件风险分层评估，不再包含设定的心血管风险阈值，但尽管放宽了对心血管结局风险的限制，FDA仍要求申请人应密切关注研究期间发生的心血管事件。
宁光院士团队[17]对过去30年中国大陆1044项T2DM随机对照临床试验(RCTs)进行系统评价分析，发现仅只有37项试验(占比3.5%)研究了心血管疾病、糖尿病视网膜病变和终末期肾病等并发症的终点结局，而其中19项还是多国试验。作者认为，虽然这些终点事件的试验需要大量受试者和长时间随访，研究成本更高，但这些试验的发现往往会影响临床实践。建议将来集中资源以开展设计合理的中国糖尿病患者结局试验，为中国糖尿病患者乃至全球其他地区的患者提供高水平的临床实践证据。
美国替代医学办公室(OAM)在1995年提出的替代医学研究方法论的报告中指出，传统/替代医学疗法的“有效性评价是一个关键和核心的问题”“其疗效必须用人们认可的终点指标来加以证实”[18]。值得可喜的是，基于麝香保心丸疗效安全性研究(MUST研究)首次对2673例冠心病患者进行了为期2年的随访，以心脑血管事件发生率及心因死亡率等硬终点(包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、全因死亡等)+症状改善软终点(包括因不稳定心绞痛或心力衰竭住院、接受冠状动脉血管成形术、心绞痛稳定性以及心绞痛发作频率等)作为研究终点观察指标，研究表明，与安慰剂组比较，麝香保心丸组降低了26.9%的心血管终点事件发生率，说明在慢性稳定型冠心病标准治疗的基础上联用麝香保心丸，能够显著减少患者心绞痛的发作频次并提升患者的治疗满意度，长期用药安全有效，以严谨的科学研究证据证实了中成药麝香保心丸的有效性及安全性[19]。MUST研究堪称中医药现代化的里程碑式研究，起到了积极的示范引领作用。
目前的降糖中医药大多以降糖疗效作为临床试验的终点评价，尚无以MACE作为终点事件的临床试验，也缺乏长疗程、覆盖人群广、样本量相对大的前瞻性RCTs，从某种程度上影响了中医药治疗T2DM的临床应用。建议借鉴现代医学T2DM新药临床试验方法，在条件许可的时候针对性进行相应高质量和高说服力的临床试验，用国际认可的疗效评价方法，得出中医药疗效和安全性的科学证据，提升中医药国际核心竞争力，促进中医药国际化。
三、体现中医药治疗T2DM的特色与优势
2002年原国家食品药品监督管理局修订《中药新药临床研究指导原则(试行)》中“中药新药治疗糖尿病的临床研究指导原则”[20]，包含病例诊断标准(西医诊断标准参照1999年WHO专家咨询报告;中医证候诊断包括阴虚热盛证、湿热困脾证、气阴两虚证、阴阳两虚证、血瘀水停证、血瘀脉络证)，主要指标疗效以降糖疗效评价和证候疗效作为判定标准。该原则部分标准、指标与临床实际不尽相符，已经很难满足不断发展的临床研究需求。2015年11月，国家食品药品监督管理总局发布《中药新药临床研究一般原则》(2015年第83号通告附件1)[21]，强调中药新药临床试验以研究药物的临床价值为目标，客观评价中药新药的临床疗效及其特点，确证性临床试验有效性以临床结局指标或公认的替代指标进行评价，提出了中药新药临床试验应用安慰剂研制的要求;对临床需要长期或反复使用的药物，应有足够的样本量及药物的暴露时间和暴露剂量，以充分观察药物的安全性。
整体观念和辨证论治是中医药治疗T2DM的两大特点。基于中医学理论对疾病的认识和药物干预原则(治则)进行临床定位、处方选择和科研设计，突出中医药的临床作用特点和比较优势，寻找治疗当中符合中医药作用特点的、能够给患者带来明显临床价值和受益的临床定位，建立“以患者为中心”，反映中医药“整体观念，辨证论治”优势的多维结局指标评价，既包含从生物医学模式的病理生理改变和生化指标改变等来评价中医药的效果;还应包含从整体水平上考虑重要临床事件、功能状态、证候相关症状体征、患者对治疗效果的总体满意度和生存质量在内的多维结局指标，形成中医药特色的综合评价体系，体现中医药治疗T2DM的特色与优势。
(一)证候变化的评价
辨病、辨证结合的诊疗模式已经成为中医药治疗T2DM的主要诊疗模式，证候是中医辨证论治的主要依据，立足T2DM患者证候分布规律及特点分析，针对目标患者治疗，“病证结合，方证对应”有利于进一步提高中医药疗效，也是精准医疗的具体体现。赵灵燕等[22]采用多中心临床流行病学调查方法，探索运用量表的方法进行证候规范化研究，T2DM中医证候要素诊断量表包括9个证候要素(气虚、阴虚、内湿、燥热、阳虚、血瘀、津亏、痰浊、气滞)，具有较好的信度、效度，进行了有益的尝试。确定证候分类原则与证候诊断标准，中医证候最小化核心症状的筛选、中医药个体化动态诊疗与现代临床流行病学中序贯试验等相结合的适用性评价[23]，进行证候变化的疗效评价，促进证候证据链形成，不断完善证候诊断和评价质量，提高T2DM病证结合的中医药诊疗水平。
(二)基于患者报告结局及生命质量的评价
中医药学“整体观”、以人为本的诊疗特点，与现代医学患者报告的临床结局(PRO)理念相类似。PRO是指任何直接来自患者的有关其健康状况和治疗效果的报告，而无医生或其他人员对患者反应进行解释。PRO包括患者健康状况(如功能状态的评估、症状以及与健康相关的生命质量的报告);与患者健康相关行为的评估(对健康有害和有利的行为);患者的满意度;患者的参与度(如参与治疗的决策);对健康服务的体验(如医疗护理的质量)等。
2006年FDA发布的《病人报告结局测量在医药产品标签申报中应用的行业指南(草案)》(正式版本发表于2009年)[24]对PRO量表的研制、评价进行了具体说明，PRO逐渐成为评价药物疗效和安全性的重要组成部分。常见的PRO分为普适性和特异性两种。普适性量表如Nottingham健康调查表(NHP)、疾病影响调查表(SIP)、生命质量指数(QWB)、健康调查简表(SF-36)、世界卫生组织生活质量量表(WHOQOL-100)等;特异性PRO包括适用于某种疾病或特有症状的量表，以及用于医疗和护理等服务的满意程度的调查表。Lee J等[25]对糖尿病PRO评价量表进行了Meta分析，认为目前尚无可以普遍适用的糖尿病PRO评价量表，虽然有的量表如糖尿病自我管理工具(The Diabetes Self-Management Instrument)、糖尿病自我照护8个条目总结(修订版)(The eight-item Summary of Diabetes Self-Care Activities-Revised)具有较好的效度和可信度，但推广还需要进一步验证。
美国梅奥医学中心组织了多学科的临床研究者和临床医生撰写了关于PRO及其测量工具的声明[26]，建议选择适用的、高信度和效度的测量工具;运用信息技术，使PRO采集的数据直接进入电子病历系统;筛选出使用PRO优势病种和治疗措施，将一些普适性的、免费获取的、易于使用的PRO测量工具作为常规测量工具;制定PRO体系的解释指南等。
国内对PRO引入中医药领域也做了大量探索，2004年，有学者开展了针对艾滋病、心血管疾病等疾病的PRO研究，开创了我国中医药PRO与患者治疗满意度系统研究的先河[27-28]。结合中医学理论和国际PRO量表的研制规范，研制糖尿病中医疗效评价PRO量表，具有一定的借鉴作用。进一步工作应以中医学理论为基础指导PRO条目池的建立与筛选、以中医学理论语言特点进行条目的量化等，并按照国际通用的程序化方法与步骤进行PRO量表的设计、临床测试和临床考核等，形成T2DM中医药特色PRO评价方法。
四、结语
概上所述，坚持西为中用，兼容并蓄;传承精华，守正创新的中医药学发展方向。与时俱进、特色突出是中医药治疗T2DM临床疗效评价的着力点。如何体现中医药治疗T2DM心血管终点事件的减少，以及对合并各种慢性并发症的T2DM患者及长病程患者人群的安全性验证;如何进行中医药辨病辨证论治T2DM中医证候学评价，并基于中医学整体观念，以人为本的患者报告结局及生命质量评价指标的应用，更加精准化体现中医药治疗特色和优势，形成中医药治疗T2DM的综合评价体系，是提高中医药治疗T2DM疗效，增强国际核心竞争力，促进中医药国际化的重要举措之一。
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