摘要肥胖和抑郁是两种常见疾病，不仅对个人健康和幸福产生不利影响，而且增加了社会的经济负担。许多流行病学研究、临床研究和荟萃分析都支持抑郁与肥胖之间存在密切联系。目前，肥胖和抑郁均被认为是炎症性疾病，存在多个相互重叠的因素，如下丘脑—垂体—肾上腺皮质轴的激活、先天免疫系统的过度和长期反应、应激因素下促炎性细胞因子的释放以及肠道微生物改变引起的肠道通透性的增加。这些因素都会引起促炎表型表达的增加，而炎症水平的增加是肥胖和抑郁这两种疾病最常见的现象。本文就目前肥胖与抑郁共同的生物学机制方面的研究进展进行了综述。
关键词肥胖抑郁机制炎症
肥胖和抑郁是常见的两种疾病，不仅影响个人健康和幸福，同时加重了社会经济负担。全球范围内这两种疾病的患病率都在增长。流行病学证据已经证实肥胖和抑郁之间有着密切的联系，抑郁与体重增加的风险有关，而肥胖反过来又更易患抑郁。最近的一项研究发现，55%的肥胖人群可能患上终身抑郁，而抑郁人群患肥胖症的风险比一般人群增加58%[1]。
两种疾病虽然病因机制不同，但越来越多的证据表明肥胖和抑郁之间存在着复杂的双向关系。不仅涉及心理和行为方面，还需要关注这两种疾病共同的生物学机制，如遗传学、免疫炎症、外周内分泌以及肠道微生物群的参与，这些机制可以在不同的水平上解释肥胖与抑郁之间的关系。本文就目前肥胖和抑郁共同的生物学机制方面的研究进展进行了论述，从而为这两种慢性疾病的认识以及预防、诊治提供更多的理论基础。
1免疫、炎症方面
免疫和炎症与肥胖和抑郁之间的相互作用有关。在正常的免疫反应过程中，会在有限的时间内发生炎症和适应性行为改变。但是，如果这些反应被夸大或延长，它们就会损害大脑中参与复杂行为调节的区域，这些区域不仅涉及控制食物摄取和饱腹方面，引起能量代谢不平衡，而且涉及认知和情绪管理从而对其产生影响。
肥胖和抑郁都是与应激系统失调有关的疾病。下丘脑—垂体—肾上腺(Hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA)轴的改变、炎症、氧化应激和内分泌功能障碍可能是其共同的机制。目前证据表明，抑郁症是一种慢性炎症状态，抑郁阶段促炎细胞因子增加，在抗抑郁治疗抑郁症状缓解后这些细胞因子减少[2-3]。而肥胖症，目前认为也是一种轻度慢性炎症，其特点是循环中促炎细胞因子增加，免疫细胞在不同组织和器官(包括中枢神经系统)积聚。在慢性应激期间，这些细胞因子通过破坏神经递质的合成和信号转导，促进抑郁样行为发生。肥胖和抑郁的动物模型揭示了高脂肪喂养和慢性应激可以协同作用，加重代谢失调和行为异常，中枢和外周神经系统的炎症反应可以将肥胖和严重的抑郁障碍联系起来[4-5]。
白色脂肪组织(Whiteadiposetissue，WAT)，尤其是位于腹部的脂肪组织，是一个真正的内分泌器官，能产生瘦素和促炎性细胞因子等激素，在肥胖和抑郁症的发生和维持中起重要作用。肥胖状态下，白色脂肪组织变得肥大，增生的脂肪细胞由于体积的增加，激活基因位点，诱导产生促炎性细胞因子，并通过建立一种称为前馈过程的炎症反应来促进巨噬细胞的回忆。这种外周免疫的激活，通过体液和神经途径，尤其是迷走神经，可诱发炎症性脑状态，这不仅与代谢失调有关，也伴随着情绪和行为的改变[6-7]。在肥胖者的循环中可发现多种促炎细胞因子水平升高，包括MonocyteChemoattractantProtein-1(MCP-1)、多种白细胞介素(IL-1、IL-5、IL-6、IL-12、IL-18)、TNF-α和C-反应蛋白(CRP)等，这些细胞因子可通过多种途径直接参与胰岛素抵抗[8]。与肥胖有关的代谢性炎症的另一个显著特征是免疫细胞渗透到调节全身葡萄糖代谢的组织中。T细胞、B细胞、巨噬细胞以及嗜酸性粒细胞、自然杀伤细胞可以渗入脂肪组织，参与胰岛素敏感性的调节[8]。这些代谢紊乱可导致皮质醇、瘦素和胰岛素水平升高，HPA轴失调和胰岛素抵抗，从而进一步诱发炎症和加重抑郁。
抑郁的病理生理学特征是一些单胺类神经递质调节的改变，如5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NE)。研究显示，在情绪调节和学习有关的脑区，如海马体，激活的小胶质细胞合成IL-6和TNF-α，与其他炎症因子一起，能诱导单核/巨噬细胞和树突状细胞合成吲哚胺2，3-双加氧酶(IDO)和GTP环水解酶1(GTP-CH1)，这两种酶可以通过影响5-HT和DA的生物合成而参与对情绪和认知的调节[9]。此外，IDO是第一种限制色氨酸在奎宁途径上分解代谢速率的酶，这条途径最终导致产生神经活性代谢物3-羟基奎宁和喹啉酸，而它们与焦虑症状和抑郁症状有关[9]。
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此外，IDO的激活也会导致谷氨酸代谢产物的增加，这是已知的诱导神经元死亡的原因[10]。动物研究表明，海马小胶质细胞的活动失调与持续的IDO活动有关，而因此与长期抑郁行为有关。在小鼠模型中，IDO激活与脑源性神经营养因子(BDNF)的表达减少有关，而BDNF在突触可塑性和神经元存活中起着重要作用[9]。此外，在人类和动物模型中已经证明，BDNF编码基因的表达减少和突变与肥胖有关[11]。
总的来说，这些结果表明，各种细胞因子诱导的IDO激活，特别是在海马体中，对情绪和认知改变起着非常重要的作用。也有越来越多的文献表明，这些细胞因子能够通过质膜内的细胞因子受体直接作用于神经元，从而改变兴奋性、连接和突触重塑。此外，细胞因子如IL-1可促进HPA轴的更大激活，从而扩大机体对应激的炎症反应。
2神经内分泌功能改变
神经内分泌功能的改变是炎症状态(包括肥胖和抑郁)的另一个共同特征。免疫系统和神经内分泌系统一直在交流，免疫改变会引起神经内分泌活动的显著变化，反之亦然。肥胖相关的神经内分泌功能障碍极有可能导致肥胖个体的神经精神共病。此外，有研究表明，调节情绪和能量代谢的神经内分泌信号传导过程是紧密相连的，肥胖的受试者对皮质醇的反馈反应减少，而在抑郁症患者中可以观察到类似的反应[12]。HPA轴的过度激活、瘦素以及胰岛素调节异常可能是肥胖和抑郁共同的神经内分泌发生机制。
2.1HPA通常在应激事件中，HPA轴的激活会导致糖皮质激素的释放，虽然糖皮质激素通常具有免疫抑制作用，但慢性应激可刺激HPA过度活跃，诱导对糖皮质激素的抵抗。边缘区易受应激因素影响，如海马体和杏仁核，这些区域长期暴露于皮质醇会导致神经元损伤和丢失，而这些区域与抑郁相关[13]。最近在肥胖动物模型中证明糖皮质激素能使小胶质细胞敏感[14]。
暴露于高水平的皮质醇也可通过多种机制诱发肥胖:(1)食欲增加，偏爱高能量食物;(2)促进脂肪生成和脂肪细胞肥大，尤其是内脏脂肪;(3)抑制棕色脂肪组织(BAT)的产热，能源消耗相对减少。研究表明，在肥胖慢性炎症状态下，促炎细胞因子激活细胞转导级联的元件，这些元件阻止糖皮质激素受体GR的核移位或干扰GR与基因启动子反应元件的相互作用，严重限制GR的功能，使其与循环皮质醇结合活性降低，从而减少了负反馈的触发，不能有效地抑制HPA活性，由此导致HPA轴过度活跃，增加了抑郁的发病率[14]。此外，5α-还原酶活性降低，糖皮质激素清除率降低，可增加内脏脂肪组织的积聚，影响抑郁症状的发展[15]。最后，已经证明，在腹型肥胖非酒精性脂肪肝患者，负责皮质醇清除和再生的肝酶活性发生了改变。HPA轴调节异常通过以上多种机制参与了肥胖和抑郁的发生发展。
2.2瘦素近几十年来，瘦素这种脂肪因子因在控制能量稳态和饮食行为方面的关键作用而受到广泛研究。瘦素—黑素皮质素通路是能量平衡中的一种重要的神经内分泌调节因子。瘦素是由与体脂成比例的白色脂肪组织产生的，当它与下丘脑核神经元上表达的受体结合时，促进Proopiomelanocortin(POMC)的释放，从而在中枢水平起到了肥胖的信号作用。POMC是一种前激素，通过适当的切割(通过前转化酶进行)，从黑素皮质素中产生各种肽，它们与摄食区的其他下丘脑核相互作用，整合生理过程和行为模式，抑制食物摄入，促进能量消耗。除了控制食物摄入，瘦素还调节性成熟、生殖功能、免疫功能和HPA轴下丘脑负反馈[16]。瘦素以脉冲方式分泌，其分泌与ACTH和皮质醇呈负相关。此外，瘦素受体广泛分布于大脑皮层和海马体，瘦素也被证明可以调节记忆过程和情绪障碍[17]。肥胖常表现为瘦素抵抗(一个类似于2型糖尿病胰岛素抵抗的过程)，循环中存在高瘦素水平，它的厌食和抑制营养的效应减弱。中枢瘦素抵抗是由于瘦素通过血脑屏障的运输受损、瘦素受体功能减弱以及其信号转导缺陷所致。
与肥胖相关的炎症在瘦素的中枢性改变中起着重要作用。例如，CRP已被证明直接抑制瘦素与其受体的结合[17-18]。另外，中枢性炎症可通过激活多个负反馈回路而损害下丘脑瘦素受体水平的活性[18]。
瘦素对情绪的影响可以通过多种机制发挥:直接作用于海马和杏仁核神经元的受体，促进海马体和皮层的神经发生和神经可塑性;通过调节外周免疫细胞和脑小胶质细胞的激活来调节HPA轴和系统免疫。这些结果提示瘦素和细胞因子可能共同参与肥胖相关行为改变的发生。
2.3胰岛素胰岛素的循环水平和信号通路在肥胖中经常发生改变，它也能与炎症过程相互作用，不仅作用于外周组织，而且作用于大脑中的胰岛素受体，尤其是下丘脑，而参与抑郁的发生。在分子水平上，炎性细胞因子(特别是IL-1和TNF-α)在大脑内部会损害胰岛素受体在信号转导中的有效性[19]。胰岛素抵抗导致的脑代谢改变与记忆和执行功能受损以及海马和内侧前额叶皮质神经元损伤有关。因此，受损的胰岛素信号通路可能与瘦素一样，有助于肥胖背景下神经精神症状的发展。
3微生物群
微生物群是指与人类有机体共存而不损害它的一组共生微生物，它的基因总数估计是人类基因组数量的100倍。人类基因的很大一部分是由体内的微生物群获得的。目前认为，微生物群是一个免疫代谢器官，它执行着我们在其他情况下无法执行的功能。定植于胃肠道的微生物是胃肠道与神经免疫内分泌系统之间相互作用的活跃主角。
肠道微生物群与肥胖的关系已得到了证实。在实验动物和人类身上进行的一些研究表明，肥胖受试者肠道菌群的组成发生了变化，厚壁菌增多，类杆菌减少[20-21]。分别从肥胖和瘦体重小鼠粪便微生物群移植(Fecalmicrobiotatransplantation，FMT)给无菌小鼠，结果发现，接受肥胖小鼠微生物群的小鼠体重增加更多[22]。类似的对人类微生物群的研究表明，接受了肥胖患者FMT的小鼠比接受了瘦体重患者FMT的小鼠体重增加更多[23]。说明肠道菌群“差”或者一些细菌数量少甚至缺乏可能与肥胖症相关。微生物群可以通过调节从食物中提取能量的能力并与糖脂代谢相互作用来影响人体的营养和代谢平衡。
最近有研究显示，将肥胖小鼠的肠道微生物群移植给瘦体重鼠，可以在没有肥胖的情况下诱导大脑中的小胶质细胞活化和神经行为改变[24]。这项研究表明，与肥胖相关的肠道微生物群改变可以调节肠—脑轴，从而导致与神经炎症相关的神经精神共病的发展。大量数据表明，抑郁症与肠道微生物群组成的改变有关，通常表现为丰度和多样性的减少。抑郁患者和肥胖患者一样，肠道细菌移位增加，通过肠黏膜导致免疫反应的激活。脂多糖(Lipopolysaccharide，LPS)是细菌外膜中存在的一种物质，其过量存在可导致代谢性内毒素血症，LPS通过与特异性受体结合可激活全身巨噬细胞，从而引发炎症反应[25]。相反，肥胖者体重减轻后，血清LPS结合蛋白(内毒素血症的标志物)水平降低。
微生物群可以通过神经免疫、神经内分泌和神经通路与大脑相互作用。目前认为，从肠道到下丘脑的通讯也是通过HPA轴介导的，并且通过这个轴的通讯可能是双向的，肠道能够向大脑发送返回信号。现有证据表明，这种信号传递的主要途径是通过神经系统，特别是通过迷走神经。迷走神经是从大脑到内脏的重要信号传导器，大约80%的迷走神经纤维是一种传入纤维，它将包括消化道在内的内脏感觉信息传递到大脑，以进行整合和适当的反应，维持体内平衡[26]。肠—脑沟通也可以是间接的或由不同的代谢物介导。例如，肠道微生物群可以通过调节神经活性物质如5-HT、NE、DA、谷氨酸盐和γ-氨基丁酸(GABA)的产生来影响大脑状态[27]。也就是说，肠道微生物群可以通过这种改变间接影响大脑的炎症和免疫状态。目前对这一领域的研究日益增长，伴随对微生物组—肠道—大脑沟通机制的更深入了解，将会对微生物群在肥胖和抑郁发生中的作用提供更多新的理解。
总之，抑郁和肥胖是目前重要的公共卫生问题，它们在世界范围内的流行率越来越高，对个人健康和社会经济成本都产生了重要的影响。阐明肥胖和抑郁之间的联系机制，可以产生潜在的新的治疗靶点或治疗肥胖和抑郁症的具体策略。在这篇综述中，目前研究的结果支持这样一个假设:炎症状态是肥胖和抑郁之间关系的主要和关键介质，而且还涉及其他系统，如免疫系统、神经内分泌系统，尤其是HPA轴，肠道微生物群和大脑的关键区域，包括下丘脑、海马体和基底节。而神经递质活性的改变和神经毒性的发生是肥胖者神经精神疾病发病的主要致病途径。——论文作者：尚晓静邵海琳王晓来郝兆虎
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