【摘要】重大自身免疫性疾病主要包括系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等。这类疾病确切的病因及发病机理至今未明，且近年来其患病率呈上升趋势，极大地影响了患者的劳动力和生活质量，甚至危及生命，消耗大量卫生资源，已成为重要的公共卫生问题。然而目前在公共卫生与预防医学相关研究领域较多关注肿瘤、糖尿病、消化系统疾病等，关于重大自身免疫性疾病的研究非常有限。因此，开展自身免疫性疾病前瞻性研究，阐明疾病危险因素，进行风险评估，促进疾病的精准预防;发现疾病致病基因，进行早期预警、早期诊断等，已成为自身免疫性疾病防制亟待解决的问题。本文将对重大自身免疫性疾病中两种典型疾病—系统性红斑狼疮和类风湿关节炎的流行病学研究进展进行简要概述。
【关键词】自身免疫性疾病;流行病学研究;系统性红斑狼疮;类风湿关节炎
1引言
自身免疫性疾病是以免疫系统对机体自身抗原耐受降低，大量自身抗体和免疫复合物产生，最终导致多种组织器官功能受损为特征的一类疾病[1-2]。早在1999年世界卫生组织就将自身免疫性疾病列为继心血管疾病、癌症后威胁人类健康的第三大杀手，同时自身免疫性疾病也被列入我国中长期科技发展纲要的十类重大疾病之一[3]。自身免疫性疾病谱分布广泛，临床表现各异，主要包括70多种疾病，如系统性红斑狼疮(systemiclupuserythematosus，SLE)、类风湿关节炎(rheumatoidarthritis，RA)、强直性脊柱炎(ankylosingspondylitis，AS)等[4]。
2流行特征
在全球范围内，自身免疫性疾病总体的发病率和患病率分别约为0.09%[5]和7.6%～9.4%[6];因病种不同，自身免疫性疾病的发病率和患病率均存在较大差异，如慢性活动性肝炎、重症肌无力、原发性胆汁性肝硬化、硬皮病等发病率约为0.001%，而RA、甲状腺炎等发病率约为0.02%;慢性活动性肝炎、葡萄膜炎、韦格纳肉芽肿病等患病率约为0.005%，而格雷夫氏病、甲状腺炎等患病率约为0.50%[5-6]。作为自身免疫性疾病中两种典型，SLE和RA在全球范围内患病率分别约为0.02%[7]和0.5%[8];而在我国，SLE和RA的发病率分别约为0.003%[9]和0.017%[10]，患病率分别为0.03%～0.04%[11]和0.35%[12]。
自身免疫性疾病患病率存在明显的性别差异，在SLE、甲状腺炎、硬皮病和干燥综合征患者中，女性患者占该病患病总人数的85%以上;在RA、多发性硬化患者中，女性患者占该病患病总人数的60%～75%;在Ⅰ型糖尿病患者中，男女患病比例无明显差异[4-5];而在其他自身免疫性疾病中，如AS，男女患者性别比约为2∶1[13]。尽管自身免疫性疾病在任何年龄段都可以发病，但是其存在明显的发病高峰[14]。
自身免疫性疾病在不同的地区和种族间发病亦存在差异，Ⅰ型糖尿病在北欧国家发病率较高，而在南欧国家、亚洲国家发病率则较低;相较于美国和芬兰，葡萄膜炎在印度人中的发病率明显增高[6]。SLE在北美地区发病率和患病率均较高，约为0.023%和0.241%，而在非洲和乌克兰SLE发病率较低，约为0.0003%;相较于白人，SLE在黑人中发病率和患病率均较高[15]。在我国RA患病率与其他亚洲国家相似，如越南、印度尼西亚和菲律宾等，但高于巴基斯坦、日本、泰国和科威特等国家[16];RA在北美和欧洲地区患病率较高，但在非洲地区则处于非常低的流行状态[16]。
过去几十年间，总体上自身免疫性疾病发病率呈上升趋势，其中在以色列、荷兰、美国等国家呈现较大幅度增加[17]。在英国和美国，虽然过去一段时间，SLE的发病率和死亡率均呈现一定程度的降低，但是其患病率仍呈逐年上升趋势[15，18]。研究[19]表明，RA发病率并未随时间推移而发生明显变化，但是RA患病率一直处于稳定上升的趋势;值得注意的是，尽管当前RA死亡率呈现下降趋势，但是其死亡率仍处于较高水平。
3危险因素
尽管当前自身免疫性疾病的临床诊治取得了长足的进步，但是其具体的发病原因和机制仍尚未明确，一般认为是由遗传、环境和免疫等因素共同作用的结果。
3.1遗传因素SLE单卵双生子发病一致率约为25%～50%，二卵双生子发病一致率约为5%，而同胞患病是一般个体的约20倍[20]，提示遗传因素在SLE发病中扮演重要作用。得益于基因检测技术的快速发展，当前研究揭示超过80多种基因与SLE的发病存在关联，如人类淋巴细胞抗原-G(humanlymphocyteantigen-G，HLA-G)、HLA-Ⅱ、HLA-Ⅲ基因在免疫调节过程中分别发挥免疫监视、抗原处理与递呈以及补体激活等作用[21]，C反应蛋白(C-reactionprotein，CRP)基因在清除细胞内凋亡物质、免疫防御和免疫监视中发挥着重要作用[22]，整合素αM(integrinalphaM，ITGAM)基因和免疫球蛋白Fc受体(Fcreceptor，FcrR)基因均参与到免疫复合物清除以及抗体依赖的细胞毒性作用过程[23-24]，干扰素调节因子(interferonregulatoryfactor5，IRF5)可以诱导干扰素的形成以及激活干扰素下游靶基因[25]，这些基因均与SLE的易感性存在关联。
作为一种复杂的多基因遗传病，RA的全基因组关联研究(genomewideassociationstudy，GWAS)主要集中于抗瓜氨酸化蛋白抗体(anti-citrullinatedproteinantibodies，ACPAs)阳性的RA群体中，研究共发现了30多种基因与RA的发病存在关联，如HLA-DRB1基因在CD4+T细胞识别关节腔内的自身抗原中发挥重要的作用[26];蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型22(proreintyrosinephosphatasenon-receptor22，PTPN22)基因可通过过度抑制T细胞抗原受体信号的传导，从而使可以识别自身抗原的T细胞存活，从而引起自身免疫反应[27]。
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随着测序技术的发展和多个基因组计划的完成，研究发现62%的基因组被转录成不能编码蛋白质的非编码RNA[28]，越来越多的研究提示，非编码RNA与自身免疫性疾病的发生和发展存在关联。非编码RNA按照长度大小可分为两类:<200nt的短链非编码RNA(主要为微小RNA，microRNA，miRNA)和>200nt的长链非编码RNA(longnoncodingRNA，lncRNA)。研究表明，microRNA参与了SLE及其他自身免疫性疾病的发病，部分研究还探讨了循环miRNA作为SLE诊断标记的价值，miRNA在SLE中的作用已逐渐明晰。除miRNA外，另一种非编码RNA—lncRNA，是一种不编码蛋白的一般长度大于200bp的RNA片段。lncRNA能够通过多种方式在不同层面上调节与之相关的蛋白编码基因，随着对lncRNA研究的不断深入，其与疾病的关系不断被发现[28]。
3.2环境因素环境因素是自身免疫的重要触发因素。吸烟、药物暴露、饮食、化学暴露和日光都被认为是特定疾病的危险因素。然而环境因素(尤其是环境微生物)引起自身免疫性疾病的具体机制仍不明确。
紫外线是较为确定的与SLE发生发展密切相关的环境因素，紫外线通过改变甲基转移酶的活性，降低T细胞DNA甲基化的水平，导致淋巴细胞功能相关分子过表达，从而影响SLE的发生与发展。微量元素，特别是重金属，在环境中普遍存在，铀、铅和镉都能够增加抗核抗体的表达，从而诱导自身免疫反应;双酚A(bisphenolA，BPA)是作为一种合成的有机化合物，广泛用于塑料的制造过程，研究显示BPA可以通过刺激I型干扰素信号，激活骨髓细胞炎性反应，从而参与到SLE的发病过程。
队列研究提示，吸烟可以增加RA的易感性，并且对RA疾病结局产生不利影响;丹麦的一项研究显示，饮酒的人患ACPA阳性RA的风险较不饮酒的人降低，提示饮酒在RA发病过程中发挥保护性作用;爱荷华州妇女健康前瞻性队列研究显示，经过11年随访后，维生素D的摄入与RA的发病呈现负相关。
肠道菌群是人体最重要的微生态系统，在人体物质能量代谢、抵御感染等方面发挥重要作用。随着宏基因组技术的发展，越来越多的研究提示肠道菌群变化与多种自身免疫性疾病的发病存在关联。
4总结
近年来，自身免疫性疾病的发病率呈上升趋势，呈现出年龄、性别、地区和种族间的分布差异。尽管自身免疫性疾病在遗传、环境、免疫方面的研究取得了长足进步，但多数易感基因均为微效基因，仅能解释极少部分的遗传度，目前尚无特异性的生物标记用于高危人群筛查和早期诊断。此外，除遗传、环境因素外，精神心理和行为因素也与疾病的发生发展存在关联。因此，未来研究应围绕几种典型的重大自身免疫性疾病，建立以“预防为主”、开展从行为到遗传各个层次的研究，进一步揭示其发病机制，建立新的筛查和诊断方法，建立新的预防模式，进一步推动重大自身免疫性疾病的防治研究与实践。——论文作者：潘海峰1，冷瑞雪1，吴国翠2，叶冬青
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