【摘要】人食管下括约肌(LES)包括神经调节、自身调节、体液调节三种调节方式。三种方式中神经调节虽然通过多种不同的神经递质完成，但其最终也是由控制自身调节机制的肌间神经丛来完成调节功能。体液调节涉及多种激素类物质，主要的激素类物质因配体和受体的不同调节功能也不尽相同。有些激素类物质对人LES的调节作用机制还需要进一步研究。
【关键词】食管下括约肌，人;神经调节;自身调节;体液调节
食管下括约肌(loweresophagealsphincter，LES)是一条人生长发育过程中特异性增厚的环形肌，位于食管胃结合部，宽1～3cm。1979年，由Liebermann等首次提出了人LES的细分结构，通过大量解剖学证据证实了人LES的特点，认为人LES不同于其他哺乳动物的是其由胃大弯侧的套索肌肉纤维、胃小弯侧的钩状肌肉纤维共同构成的功能整体[1]。正常的括约肌生理功能由其特殊的解剖结构决定。食管胃结合部处形成的高压带(high-pressurezone，HPZ)起到了生理性屏障的作用，发挥了抗反流作用。LES的斜行套索纤维、半环形的钩状纤维与邻近膈脚处组织一起，在包括神经、体液等多种因素的共同作用下保持持续的收缩状态，维持了静息张力以实现抗反流的作用。人LES作为实现生理功能有机整体的部分组织结构，其静息张力的调节是在中枢神经系统的上游神经信号控制下，由多种神经递质、激素及自身肌源性因素共同参与完成的。
一、人LES张力的神经调节
中枢神经系统整合刺激信号后，传递至迷走神经背核。信号经过进一步整理后通过迷走神经的传出神经末梢传导至消化道。与位于食管和LES的肌层内肠道运动神经元形成突触连接[2-3]，构成了食道和LES调节的信号通路。兴奋性和抑制性通路共同构成了迷走神经信号通路。兴奋性通路的节前神经元和节后节后神经元均为胆碱能神经元。抑制性通路节前神经元为胆碱能神经元，节后神经元为非肾上腺非胆碱能神经元[4]。兴奋性通路受电位刺激后，促使节后神经元末梢释放乙酰胆碱(acetylcholine，Ach)、P物质等递质[5]，最终促使肌肉纤维收缩。迷走神经抑制性通路受神经电信号刺激后促使节后神经元释放一氧化氮(nitricoxide，NO)[6]和血管活性肠肽(vasoactiveintestinalpolypeptide，VIP)[7]等递质，促使LES舒张。但支配LES的信号通路激活后，节后神经元释放的抑制性和兴奋性递质可能还包含其他物质[8]，其具体成分类型还有待于进一步研究。兴奋性和抑制性节后神经元共存于食管和LES的肌层[9]，自身肌源性因素和各种激素、神经递质综合作用于LES肌层固有的运动神经元，完成对食管体部运动、LES舒张和收缩及LES静息张力调节[10]。
LES的神经调节从功能学角度考虑同前所述，接受兴奋性、抑制性两种神经通路的调节支配[11-13]。两种成分调节功能处于动态平衡状态。交感神经释放的递质主要为去甲肾上腺素，副交感主要支配神经分为胆碱能和非肾上腺非胆碱能两大类。副交感神经相关的神经递质包含有以下几种。
1.Ach：其5个受体亚型中的M1～3与人LES神经调节关系密切。这3种亚型受体激动后均可以升高人LES的静息张力，但这3个受体亚型激活后的作用强度差别很大[14]。
2.NO：既往研究已证实一氧化氮合酶(nitricoxidesynthase，NOS)是消化道肌层间非肾上腺非胆碱能神经丛最主要的递质[15]，其作用是LES肌张力的抑制性调节。因此，当NO神经递质释放后会使LES发生舒张[16-19]。1995年Murray等[20]报道，向人体内注射NO失活剂(重组人血红蛋白)后发现LES的静息张力显著增高，说明NO在LES乃至整个消化道的运动中起着重要作用。
3.VIP：既可以作为胃肠激素调节LES张力，也可以作为神经递质发挥调节作用。VIP的作用是使LES肌张力下降或松弛[21]，但其作用机制还需进一步研究。
4.5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)：一种神经递质和血管活性胺，参与调节许多生理功能。5-HT介导的多种功能是由于哺乳动物胃肠道和神经系统中存在不同种类的5-羟色胺能受体。所有7个5-HT受体类型的信使RNA被确定在LES的套索和钩状纤维中。在mRNA水平，5-HT3AR和5-HT4R的表达水平最高，5-HT5AR、5-HT6R和5-HT7R的表达水平最低;在蛋白水平，5-HT3AR和5-HT4R的表达水平最高，其次是5-HT1AR和5-HT2AR，5-HT7R的表达水平也较低。5-HT5AR和5-HT6R蛋白的表达未得到证实。作者团队[22]的研究结果表明，人LES中可检测到多种5-HT受体类型，可能与LES功能有关。
5.多巴胺(dopamine，DA)：儿茶酚胺类神经递质，主要与多巴胺受体(dopaminereceptor，DAR)结合后调节平滑肌张力。DAR有D1～5R共5种亚型，不同亚型受体激活后通过对AC的激活和抑制作用发挥不同生理功能。各亚型受体中，DAR在中低浓度时对套索纤维仅有松弛作用，而高浓度时则对人LES的2种肌纤维均有收缩效应[23]。DA刺激DAR后，通过不同的胞内信号转导机制，对食管胃结合部处的平滑肌张力调节作用截然相反[24-25]。其中D1R受体激动后使LES压力升高，而D2R受体激动使LES松弛。
二、人LES的自身调节
肌源性调节是人LES自身调节的本质。在离体实验中发现，人LES的2种肌肉纤维(钩状纤维、套索纤维)肌条有不同的长度和不同的张力特性。在肌肉初始长度相等的条件下，钩状纤维的静息张力明显高于套索纤维。这种静息张力经过进一步研究发现不能被河豚毒(tetrodotoxin，TTX)所阻断，只可以被硝普钠所阻断(一种平滑肌松弛剂)。实验结果表明，静息长度张力效应不是神经突触的作用，而是人LES的自身调节作用。
自主神经系统由消化道肌层中的节细胞神经丛和神经纤维网共同构成。在其受到外部神经信号传入影响的同时可以实现各种自我调节功能。在正常生理条件下，LES的神经调节最终也是通过肌层中的节细胞神经丛和神经纤维调控而实现的。
三、人LES的体液调节
LES的功能维持除了依靠神经调节、自身调节以外，体液调节为另一个主要调节因素。而这一过程是通过配体与受体的结合而实现的。在以往的研究中发现多种激素类物质均可以影响人LES的静息张力。
1.速激肽类物质：包含有P物质、神经激肽A(neurokininA，NKA)和神经激肽B(neurokininB，NKB)。实现发现，通过静脉注射P物质导致其在血液中的浓度一过性增高，人LES肌张力随P物质浓度的增高而增大。进一步实验证明，毒蕈碱受体在此过程中发挥了部分作用，而静脉注射NKA也能升高LES的张力，但不依赖于胆碱能机制。实验证明，在人LES离体肌条实验中，NKA、NKB和P物质所诱导的浓度依赖性收缩的强度次序为NKA>NKB>P物质[27]。
2.胃动素和胃泌素：胃动素为22个氨基酸的多肽类胃肠激素，除了可以调节LES的收缩，还可提高胃肠道的运动性。有研究[28-29]表明，胃动素通过激活平滑肌的胃动素受体产生收缩，其导致的LES压力增高可以被六甲季铵、阿托品阻断，证明了迷走神经神经节前、节后胆碱能神经元均参与了此过程。文献中对胃泌素对调节LES的功能观点并不一致。Allescher等[29]在实验中发现胃泌素可使人LES压力升高，排除胃酸引起继发性压力升高的干扰因素后胃泌素这一作用仍然存在。高立平等[30]发现，胃泌素在人体内也可诱导LES出现明显的收缩。但有研究[31]发现，胃食管反流病患儿的LES压力下降和血胃泌素水平之间关联。胃泌素对LES的作用尚须更深入的研究。
3.蛙皮素(bombesin，BBS)：既可以是中枢神经系统的神经递质，也可以促使人LES收缩。BBS是通过诱导各种胃肠激素释放来实现调节作用的。研究[32]发现，食管平滑肌收缩期肌肉振幅可以被BBS增大，并且这种作用不会被阿托品和酚妥拉明阻断。BBS相关肽和雨蛙素对正常人LES平均压力有下调作用，而对贲门失驰缓症患者的LES平均压力具有升高作用[33]。
4.胆囊收缩素：作用于LES可导致其收缩。进一步实验发现，胆囊收缩素静脉注射入犬体内后对LES静息张力无影响，但在犬胃膨胀之前静脉注射胆囊收缩素拮抗剂则可以明显减少一过性LES的松弛[34]。
5.生长抑素、前列腺素、促胰液素、溶血磷脂酸和β肾上腺素：生长抑素在生理剂量时即可以刺激食管平滑肌收缩，并降低LES的压力;同时可以抑制胃动素和胃泌素等胃肠激素的分泌[35]。前列腺素和促胰液素对LES的作用还需要进一步研究探讨。溶血磷脂酸(lysophosphatidicacid，LPA)是一种生物活性脂质，参与胃肠道发生的各种生理和病理过程。它通过LPA1～6六种不同类型的受体起作用。定量PCR和Western印迹法分析LPA1～6受体在人LES肌纤维中的表达，LPA1受体mRNA和蛋白的普遍存在表明LPA1受体可能参与人LES功能的调节[36]。β-肾上腺素能受体被认为是平滑肌功能的重要调节因子。有研究[37]发现，β1-AR、β2-AR、β3-AR在人LES中均有表达，可能与LES功能有关;但这几类胃肠道激素类物质对LES的舒缩调节作用均较小。
随着研究的不断进展，未来食管胃结合部的功能也会进一步明确。神经、自身和体液激素对LES的调节作用也不断被发现，未来食管动力性疾病的药物治疗方法可能会取代外科手术。
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