摘 要 ：非酒精性脂肪性肝病 (non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD) 已成为全球最常见肝病之一，其发病率仍然有继续增加的趋势。NAFLD 是一类包含单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎 (non-alcoholic steatohepatitis, NASH) 等疾病的临床病理综合征，并可能进一步进展为肝硬化、肝衰竭和肝细胞性肝癌，威胁人类健康。目前 NAFLD 的发病机制尚不完全清楚，并且尚没有理想的有效治疗药物。该文主要就 NAFLD 的发病机制和治疗的研究进展进行综述，为 NAFLD 的基础研究和临床治疗提供相关的参考。
关键词 ：非酒精性脂肪性肝病 ;发病机制 ;治疗
非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 是指除外长期大量饮酒和其他明确的损肝因素所引起的，以甘油三酯为主的脂质在肝细胞中蓄积为病理改变的肝脏代谢性疾病。NAFLD 患者肝脏脂肪代谢功能出现障碍，使得大量脂肪类物质蓄积于肝细胞 ( 单纯性脂肪肝 )，进而导致肝细胞发生脂肪变性、肝细胞损伤、炎症反应、肝脏纤维化 ( 非酒精性脂肪性肝炎， NASH)。单纯性脂肪肝是 NAFLD 的较为良性的阶段，容易被逆转。10%~20% 的单纯性脂肪肝可以进展为 NASH[1]。目前认为 NASH 是 NAFLD 进展为肝硬化、肝细胞肝癌、肝衰竭等终末期肝病的重要环节，在未来可能成为肝移植的首要原因 [2]。 NAFLD 不仅会影响患者的肝胆系统，还与胰岛素抵抗、血脂紊乱、动脉粥样硬化、脂肪栓塞、血液系统疾病等密切相关，NAFLD 被认为是代谢综合征的肝脏表现 [3]。NAFLD 已成为目前临床常见的肝病之一 ：流行病学调查表明，我国 NAFLD 发病率约为 15%，而欧美地区 NAFLD 的发病率则在 20% 以上 [4-5]。因此，探寻 NAFLD 的有效疗法具有非常重要的意义，而深入研究 NAFLD 的发病机制对于制定有效的 NAFLD 治疗策略至关重要。本文将侧重介绍 NAFLD 的发病机制和治疗的进展，为 NAFLD 的基础研究和临床实践提供参考。
1 NAFLD的分类
肝脏是脂质代谢的重要器官，如果肝脏内脂肪的分解与合成代谢失去平衡，或运出发生障碍，脂肪就会在肝细胞内过量积聚，形成脂肪肝。导致 NAFLD 发生发展的因素有很多。从宏观层面的病因进行分析，NAFLD 主要可以分为以下几种类型。
1.1 糖尿病性脂肪肝
糖尿病患者体内胰岛素缺乏或者胰岛素抵抗，导致体内葡萄糖的利用减少。为了保证机体的能量供应，脂肪分解代谢就会相对增加，造成血中游离脂肪酸增多，大量的脂肪酸被肝脏摄取，并以脂肪的形式在肝内堆积而形成脂肪肝 [2-3]。许多研究已经证明，胰岛素抵抗与 NAFLD 的发生密切相关， NAFLD 是胰岛素抵抗在肝脏中的表现。
1.2 高脂血症性脂肪肝
高脂血症患者甘油三酯、胆固醇等脂质的合成超过肝脏的转运能力，从而在肝脏堆积，导致肝细胞脂肪变性。许多研究显示，高脂血症是脂肪肝发生的易感因素 [6]。
1.3 肥胖性脂肪肝
肥胖人群体脂含量高，并且常伴有胰岛素抵抗或者糖尿病，体内胰岛素相对不足，易患脂肪肝。流行病学调查发现，肥胖 ( 尤其是向心性肥胖 ) 是 NAFLD 发生的重要危险因素。研究发现，当体重指数 BMI < 25 时，NAFLD 的患病率为 16.4% ;当 BMI > 30 时，NAFLD 的患病率为 75.8% ;而病态肥胖(BMI > 40)的NAFLD患病率高达96%[7]。因此，肥胖显著增加 NAFLD 的发病率。
1.4 营养失调性脂肪肝
高脂肪膳食、长期的高糖膳食是导致脂肪肝的重要原因。此外，蛋白质营养缺乏导致脂蛋白合成不足，脂质无法有效地从肝脏运输出去，脂质沉积在肝脏导致脂肪肝。膳食中胆碱的缺乏可致卵磷脂合成不足，也可使脂蛋白形成障碍，脂质无法运输出去，沉积在肝脏导致脂肪肝 [8]。
1.5 药物性脂肪肝
许多药物通过肝脏的代谢而发挥作用，同时，也影响着肝脏的正常功能。用药不当可引起各种类型的肝损伤，NAFLD 就是常见的药物性肝脏疾病。一些药物，如胺碘酮、冠心宁、丙戊酸镁、三苯氧胺、四环素、肾上腺皮质激素及一些降脂药物等，可以通过影响脂质代谢、干扰线粒体功能、抑制极低密度脂蛋白的合成与分泌等，导致 NAFLD[9-10]。
1.6 妊娠期急性脂肪肝
妊娠期急性脂肪肝是指无其他原因存在的情况下，于妊娠晚期发生的肝小叶中央区重度小泡性肝细胞脂肪变。这可能与妊娠期体内激素紊乱、缩血管物质增多以及脂肪酸氧化障碍有关 [11]。
2 NAFLD的发病机制
2.1 NAFLD发生发展的细胞学基础
组成肝脏的细胞除了肝细胞以外，还包括肝枯否细胞、肝星形细胞、肝血窦内皮细胞等。NAFLD 的发生发展是肝脏中多种类型的细胞相互作用、相互影响的结果。肝脏脂质代谢的障碍 ( 脂肪的合成和分解失去平衡，或者脂质的运输发生障碍 ) 导致脂肪在肝细胞中过度堆积形成脂肪肝。与此同时，毒性脂质、炎症、氧化应激、内质网应激等促使过度荷载脂肪的肝细胞发生损伤和死亡。在 NAFLD 中，肝细胞的死亡形式，包括凋亡 (apoptosis)、坏死 (necrosis)、程序性坏死 (necroptosis)、焦亡 (pyroptosis) 等。肝细胞的死亡可以促进肝脏枯否细胞等免疫细胞和肝星形细胞的激活，导致肝脏的炎症和肝脏的纤维化。肝脏的炎症又可以进一步促进肝细胞的损伤和死亡以及肝星形细胞的激活。上述细胞之间的相互影响和相互作用所形成的恶性循环促进了 NAFLD 病情的进展 [3,12]。
2.2 “二次打击”学说
“二次打击”是 1998 年提出的 NAFLD 发病的经典假说 [13]。“首次打击”指胰岛素抵抗造成的肝脏内甘油三酯堆积，肝脏对内外源性损害因子、缺血、缺氧等的耐受能力下降。“二次打击”是指甘油三酯堆积于肝细胞后，在炎性细胞因子、氧化应激和内质网应激等作用下肝细胞最终发生损伤，肝组织出现炎症、纤维化等病理改变，引起 NASH。 NAFLD 的致病因素较为复杂，“二次打击”学说逐渐倾向“多重打击”学说转变，但是，胰岛素抵抗依然被认为是关键的“打击”因素。可见，胰岛素抵抗在 NAFLD 发病机制中发挥的重要作用。
2.3 脂毒性学说脂毒性学说
认为，肝内甘油三酯堆积并不会引起胰岛素抵抗及肝细胞损伤，引起 NASH 的核心机制是游离胆固醇、游离脂肪酸 (FFA) 及其代谢产物所引起的内质网应激、氧化应激及炎性反应。传统观点认为，堆积在肝细胞中的甘油三酯促进了脂质过氧化、氧化应激、炎症和纤维化，是 NAFLD 发生发展的驱动因素 ;但是，这一观点正日益受到挑战，因为甘油三酯可能可以拮抗脂毒性。Yamaguchi 等 [14] 研究发现，抑制小鼠肝脏的甘油三酯的合成可以减轻肝脏的脂肪变性，但是加重了肝脏的损伤和纤维化。甘油三酯在小鼠肝脏的沉积并不足以诱发胰岛素抵抗和肝脏炎症 [15]。这些结果都提示甘油三酯可能不是促进 NAFLD 病情进展的主要脂质类型。研究显示，动物脂肪和乳制品中含量丰富的棕榈酸(C16:0)和硬脂酸(C18:0)可以促进内质网应激、炎症小体的激活以及肝细胞的死亡。过多的棕榈酸、硬脂酸等游离脂肪酸堆积在肝脏可形成甘油二酯 (DAG)、神经酰胺 (ceramides)、溶血磷脂酸胆碱 (LPCs) 等代谢中间产物，发挥脂毒性的作用 [3]。比如，神经酰胺可以通过激活 JNK 的活性，增加线粒体膜的通透性，促进细胞的死亡 [16]。溶血磷脂酸胆碱在肝脏细胞堆积，可以通过激活死亡受体 DR5 引起细胞凋亡，同时通过促炎性外泌体 (inflammatory extracellular vesicle, EV) 的分泌促进巨噬细胞的激活 [17]。过多的游离胆固醇在细胞内的堆积，可以破坏线粒体膜的流动性，导致线粒体功能失常和氧化应激。胆固醇结晶在肝脏枯否细胞中堆积可以激活炎症小体，促进 IL-1β、TNFα 等炎症因子的产生 [18]。因此，在一些 NASH 的动物造模饲料中，常加入高比例的胆固醇和游离脂肪酸，促进 NASH 表型的产生 [19]。
2.4 果糖在NAFLD发生发展中的作用
果糖的甜度高、口感好，含有高果糖的饮料和食品正风靡许多国家。不幸的是，饮料和食品中果糖目前被认为是导致 NAFLD、糖尿病和肥胖的危险因素 [20-21]。果糖不像葡萄糖，它不会刺激胰岛素的分泌，也不会直接升高血糖。因此，进食果糖不会使大脑接收到饱腹感的信号，加上果糖甜度高、口感好，人体摄取过多的果糖很难意识到。果糖主要在肝脏代谢，可以促进脂质大量合成，抑制线粒体 β 氧化，引起肝细胞脂肪变性。果糖由于自身不稳定 ( 含有五元呋喃环 )，会促进活性氧 (ROS) 的生成，引起肝细胞的损伤。果糖经果糖激酶催化并快速磷酸化成 1- 磷酸果糖以及促进脂肪酸从头合成时，均需消耗肝脏中的 ATP。ATP 的大量消耗导致其代谢产物二磷酸腺苷和次黄嘌呤核苷酸产生增加，并转化为尿酸，促进尿酸产生增加，而尿酸可以加重代谢综合征 [22]。此外，长期大量果糖摄入，可以导致肠道菌群紊乱和肠壁通透性增加，细菌内毒素等毒性产物通过门静脉进入肝脏，促进肝脏炎症 [23]。在一项研究中，给予猴子 6 周的高果糖饮食可以导致猴子肠道菌群紊乱、肝脏损伤以及 2 型糖尿病 [24]。在一些 NASH 的动物造模饲料中，常加入高比例的果糖或者蔗糖 ( 蔗糖可分解为葡萄糖和果糖 )，加速 NASH 表型的产生 [25]。
3 脂肪组织功能紊乱与NAFLD
脂肪组织不仅是能量代谢的重要场所，还是机体庞大的内分泌器官。脂肪组织可以分泌激素、细胞因子、补体、生长因子、细胞外基质蛋白、血管活性物质等许多因子。越来越多的研究表明，脂肪组织内分泌因子可以参与调节肝脏等其他代谢器官的功能，进而调节全身代谢稳态。脂肪组织内分泌的异常可能参与一些代谢相关性的疾病，包括 NAFLD。在肥胖、胰岛素抵抗以及代谢综合征时，机体的脂肪组织可发生慢性炎症，分泌的 IL-1β、 TNFα、IL-6 等炎症因子水平增加并通过体循环作用于肝脏，促进肝脏的炎症和糖脂代谢紊乱 [2-3]。许多研究发现，NAFLD 个体的脂肪组织分泌的脂联素 (adiponectin) 的水平下降，而瘦素 (leptin) 的水平上升。脂联素可以抑制胰岛素抵抗，减轻肝脏脂肪变性，具有抗炎、抗细胞凋亡、增强胰岛素敏感性等作用。因此，脂联素水平的下降可能参与 NAFLD 的发生发展 [26]。瘦素在 NAFLD 致病过程中可能发挥双向的作用 [27-28]。动物模型的研究发现，在 NAFLD 病程的早期阶段，瘦素可以通过抑制肝脏的脂质从头合成 (de novo lipogenesis, DNL) 来缓解肝脏的脂肪变性 ;而在 NAFLD 疾病的进展阶段，瘦素则具有促进炎症和肝脏纤维化的作用 ;但以上瘦素的相关研究尚未在人体中得以证实。Neuregulin 4 (Nrg4) 是近年新发现的脂肪分泌因子，Nrg4 在棕色脂肪组织中有高水平的表达。Nrg4 可以作用于肝脏，抑制肝脏细胞的脂肪酸合成，进而抑制高脂肪饮食诱导的小鼠脂肪肝和胰岛素抵抗 [29]。进一步的研究发现，Nrg4 可以通过提高细胞死亡负性调节蛋白 cFLAR 的稳定性来抑制肝细胞的死亡，从而抑制单纯性脂肪肝向 NASH 的发展 [19]。血清中 Nrg4 的水平和 NAFLD 患者脂肪肝的严重程度呈现负相关。Nrg4 是否可以作为防治 NAFLD 的药物有待于深入的研究 [30]。脂肪组织分泌因子还有很多，如 resistin、visfatin、obestatin、chemerin等，它们在 NAFLD 中的作用有待于进一步明确。
3.1 肠道菌群紊乱、肠道通透性增加与NAFLD
人体肠道内寄居着 2 000 多种细菌，通过与宿主的长期协同进化，已经成为人体重要的“后天器官”。饮食结构的改变 ( 高脂肪、高果糖膳食 )、抗生素的滥用等，均可以导致肠道菌群微生态的改变。肠道菌群的失调与肥胖、自身免疫性疾病、NAFLD 等多种疾病有密切关系。Turnbaugh 等 [31] 研究发现，在相同的饮食条件下 ob/ob 肥胖小鼠与对照正常小鼠相比，拟杆菌门 (Bacteroidetes) 数量下降而硬壁菌门 (Firmicutes) 比例上升。人群研究发现，NASH 患者肠道菌群的复杂性低于正常人的肠道菌群 [32]。紊乱的肠道菌群可增加单糖的吸收，再通过增加乙酰辅酶A 羧化酶和脂肪酸合酶的活性来促进肝脏脂肪酸和甘油三酯的合成 [33] ;促进难以消化多糖的分解吸收，使机体从食物中获取更多能量 [34] ;通过调节肠道 G 蛋白偶联受体 (GPCR) 的活性、肠道胆汁酸受体 (FXR) 的活性、肠道激素成纤维生长因子 19 (FGF19) 的释放等途径影响胆酸的合成、组成以及分泌，导致糖脂代谢紊乱 [35] ;干扰体内胆碱的代谢，导致胆碱的缺乏，促进脂肪肝的形成 [36]。此外，紊乱的肠道菌群可致肠道内皮细胞间紧密连接被破坏，肠道内皮通透性增加，肠内毒素及菌体分解产物通过门静脉进入肝脏，激活炎症反应、肝脏损伤和纤维化，促进 NAFLD 的进展 [23]。肠道菌群与 NAFLD 的关系和机制研究还处于较为初级的阶段，有待于深入的挖掘。
期刊推荐：《生命科学》创刊于1988年，原刊名为《生物学信息》内部发行;1992年起更名为《生命科学》，是由国家自然科学基金委员会生物科学部、中国科学院生命科学与生物技术局、中国科学院生命科学和医学学部和中国科学院上海生命科学研究院共同主办的全国性、学术性、综合类期刊。
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